▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)報(bào)道

“道阻且長(zhǎng)，行則將至；行而不輟，未來(lái)可期。”

在人類攻克癌癥的漫漫征途中，CAR-T產(chǎn)品的誕生無(wú)疑是個(gè)重要的里程碑。2017年，兩款CAR-T產(chǎn)品相繼問世，帶領(lǐng)癌癥治療進(jìn)入了免疫細(xì)胞治療的新時(shí)代。而在彼時(shí)的中國(guó)，一些科學(xué)家們也在思索，如何讓這些創(chuàng)新的細(xì)胞治療產(chǎn)品盡快惠及到中國(guó)患者，呂璐璐博士就是其中之一。

呂璐璐博士最早是血液科臨床大夫，主要從事造血干細(xì)胞移植臨床工作和間充質(zhì)干細(xì)胞研究。在醫(yī)院工作十余年后，她又在大型醫(yī)藥企業(yè)從事新藥研發(fā)和商業(yè)化工作十余年時(shí)間。期間，正值全球CAR-T治療產(chǎn)品取得一系列突破和進(jìn)展，這喚醒了植根在呂璐璐博士心中已久的夢(mèng)想——做中國(guó)自主研發(fā)的創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品。

“我在國(guó)際大型藥企做過許多重磅明星藥物的研發(fā)和商業(yè)化工作，彼時(shí)那些新藥‘R&D’中的‘R（研究）’基本都在海外，只有‘D（開發(fā)）’在中國(guó)。但在細(xì)胞治療領(lǐng)域，我覺得中國(guó)企業(yè)有能力和資源建立自己的‘R&D’中心，做自主研發(fā)的創(chuàng)新產(chǎn)品。”她說(shuō)。

2018年6月，呂璐璐博士離開了大型醫(yī)藥公司，滿懷信心和希望創(chuàng)立了合源生物并擔(dān)任首席執(zhí)行官（CEO），開啟了自己職業(yè)生涯的全新旅程。成立三年以來(lái)，合源生物已取得了階段性進(jìn)展。其中，公司首款具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的的CAR-T產(chǎn)品已進(jìn)入2期臨床階段，并獲得中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）授予的突破性治療藥物品種。同時(shí)，合源生物還有多種不同類型的前沿細(xì)胞治療產(chǎn)品正在開發(fā)之中。憑借獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，合源生物已得到了十余家投資機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，加上不久前剛剛完成的C輪融資，半年來(lái)已融資近10億元人民幣。

近期，呂璐璐博士在接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)采訪時(shí)分享了合源生物在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域的創(chuàng)新之路，以及她眼中的細(xì)胞治療的下一波創(chuàng)新方向。

細(xì)胞基因治療：引領(lǐng)新一代創(chuàng)新藥研發(fā)

21世紀(jì)以來(lái)，尤其是在過去的十年間，中國(guó)的創(chuàng)新藥研發(fā)取得了蓬勃發(fā)展，并經(jīng)歷了多個(gè)浪潮。從藥物研發(fā)類別來(lái)看，第一波公司主要聚焦小分子藥物的研發(fā)，第二波公司側(cè)重于抗體類大分子生物藥。而合源生物聚焦的則是新藥研發(fā)的第三波創(chuàng)新方向——免疫細(xì)胞治療。

免疫細(xì)胞治療有何獨(dú)特性？“與小分子藥物和抗體類藥物作用機(jī)制不同，免疫細(xì)胞治療是利用人體自身的免疫細(xì)胞去治病，藥物是以活的‘細(xì)胞’的形式存在，這類前沿療法有望攻克小分子和抗體類藥物無(wú)法解決的一些難題，為人類攻克癌癥等疾病提供新武器。”呂璐璐博士介紹道。

對(duì)于如何做出創(chuàng)新的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，在醫(yī)院和大型醫(yī)藥公司積累了20多年豐富經(jīng)驗(yàn)的呂璐璐博士有著清晰的目標(biāo)，那就是堅(jiān)持前沿創(chuàng)新技術(shù)驅(qū)動(dòng)，以滿足臨床需求的產(chǎn)品開發(fā)為導(dǎo)向，開發(fā)具有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)、且患者用得起的藥品。

從成立之初，合源生物就與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）等科研院所和臨床中心密切合作。“在小分子、抗體藥物領(lǐng)域，醫(yī)院等科研單位在成藥過程中更多的只是承擔(dān)注冊(cè)臨床研究的角色。而在細(xì)胞和基因療法領(lǐng)域，這點(diǎn)非常不同。因?yàn)榭蒲性核饲耙呀?jīng)做了很多相關(guān)基礎(chǔ)研究和源頭創(chuàng)新工作，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)和資源，并且會(huì)全程參與到藥物成藥路徑和臨床應(yīng)用的整個(gè)環(huán)節(jié)中。與他們攜手，可以通過優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，加速將中國(guó)自主研發(fā)的細(xì)胞基因治療創(chuàng)新技術(shù)轉(zhuǎn)化為造福患者的創(chuàng)新藥。”呂璐璐博士表示。

該公司的首款產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液（CD19靶向CAR-T產(chǎn)品）就是源自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的長(zhǎng)期技術(shù)創(chuàng)新積累。據(jù)呂璐璐博士介紹，CNCT19從早期的單克隆抗體制備到現(xiàn)在，研發(fā)已歷時(shí)30余年，合源生物擁有其完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。與目前公開的常用CD19靶向CAR-T產(chǎn)品“彈頭”序列不同，合源生物的CNCT19具有獨(dú)特的“彈頭”scFv序列，對(duì)CD19靶點(diǎn)具有高親和力和高特異性。此處，其胞內(nèi)信號(hào)的共刺激分子是4-1BB，它們可以增強(qiáng)T細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞的殺傷性并提升藥物的安全性。

這些獨(dú)特的設(shè)計(jì)使CNCT19具有良好的療效和安全性，并在臨床試驗(yàn)中得到了初步驗(yàn)證。

圖片來(lái)源：123RF

2019年11月，CNCT19細(xì)胞注射液獲得NMPA批準(zhǔn)開展兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，分別用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病（r/r ALL）、復(fù)發(fā)或難治性侵襲性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)，這兩項(xiàng)研究均已進(jìn)展到2期臨床階段。其中，CNCT19用于治療復(fù)發(fā)或難治性ALL已被NMPA納入突破性治療藥物品種。

突破性優(yōu)勢(shì)如何體現(xiàn)？呂璐璐博士表示，這主要得益于CNCT19在治療成人復(fù)發(fā)或難治性ALL中取得的出色結(jié)果。“成人復(fù)發(fā)或難治性ALL患者預(yù)后非常差。截止目前，全球范圍內(nèi)還沒有CAR-T產(chǎn)品獲批治療這類患者。我們的CNCT19從前期的探索臨床研究，到后來(lái)的注冊(cè)1期臨床、2期臨床，完全緩解率（CR）基本都維持在了90%左右，治療效果數(shù)據(jù)穩(wěn)健，有望為這類癌癥患者帶來(lái)一種全新的治療選擇。”

眾所周知，一款新藥從出生到來(lái)到患者身邊，可謂“九死一生”。而CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品的成藥路徑和臨床應(yīng)用更是非常復(fù)雜，無(wú)成熟經(jīng)驗(yàn)可循，這一特殊性決定了這一過程勢(shì)必面臨更為艱巨的挑戰(zhàn)。

呂璐璐博士也特別指出，對(duì)于CAR-T等細(xì)胞治療產(chǎn)品而言，成藥路徑充滿挑戰(zhàn)，每一個(gè)環(huán)節(jié)都非常重要，不能有短板，無(wú)論哪個(gè)環(huán)節(jié)有短板，都會(huì)影響最終成藥。尤其研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化兩方面面臨的挑戰(zhàn)同等重要。

而CNCT19在研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化方面的順利推進(jìn)，正是得益于合源生物未雨綢繆，在細(xì)胞治療產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化方面的核心能力建設(shè)。“過去三年，公司利用首款產(chǎn)品CNCT19細(xì)胞注射液，完成了細(xì)胞治療藥品快速商業(yè)化的核心能力建設(shè)，包含早期研發(fā)能力、工藝開發(fā)與質(zhì)量體系構(gòu)建能力、臨床開發(fā)與注冊(cè)推進(jìn)能力、專利保護(hù)能力、商業(yè)化準(zhǔn)備能力等全鏈條核心能力建設(shè)，確保產(chǎn)品能夠快速成藥和上市。”呂璐璐博士表示。

她還舉例：“例如CAR-T產(chǎn)品從醫(yī)院端到工廠端再到醫(yī)院端的產(chǎn)品生產(chǎn)和供應(yīng)上，就與抗體類產(chǎn)品不同。CAR-T產(chǎn)品最終的療效性，一方面取決于產(chǎn)品本身，另一方面則取決于醫(yī)院及貫穿于醫(yī)院和企業(yè)的全流程醫(yī)學(xué)質(zhì)量控制體系。如果在醫(yī)院端沒有建立相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量體系，同樣的產(chǎn)品在不同醫(yī)院可能會(huì)出現(xiàn)不同的結(jié)果。因此，貫穿醫(yī)院端到企業(yè)端的全流程醫(yī)學(xué)和質(zhì)控體系建立是CAR-T商業(yè)化成功非常重要的一環(huán)”。

正是基于這一點(diǎn)，合源生物從開展臨床研究之初就與醫(yī)院緊密合作，建立符合標(biāo)準(zhǔn)的全流程醫(yī)學(xué)質(zhì)控體系。而在產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)方面，合源生物也已獲得了細(xì)胞藥物生產(chǎn)基地《藥品生產(chǎn)許可證》，為未來(lái)產(chǎn)品的快速上市奠定了基礎(chǔ)。

“通用型”與“實(shí)體瘤”，下一個(gè)突破

迄今為止，美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了5款CAR-T產(chǎn)品。今年6月，中國(guó)也迎來(lái)了首款獲批的CAR-T產(chǎn)品。雖然CAR-T產(chǎn)品的療效已在臨床試驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，但其復(fù)雜的制備流程在一定程度上限制了這類療法的廣泛使用。另一方面，目前獲批的CAR-T產(chǎn)品適應(yīng)癥均為血液癌癥，CAR-T在實(shí)體瘤治療方面仍未取得突破。
作為一家專注于開發(fā)包含CAR-T在內(nèi)的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品的新銳公司，合源生物也在探索解決之道。

據(jù)呂璐璐博士介紹，目前合源生物已經(jīng)建立CAR技術(shù)平臺(tái)、基因編輯技術(shù)平臺(tái)、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）三個(gè)技術(shù)平臺(tái)。依托這些前沿技術(shù)，合源生物正在開發(fā)單靶點(diǎn)、雙靶點(diǎn)等多種類型的CAR-T產(chǎn)品，以及NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等其它類型的免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品。

“這三個(gè)平臺(tái)之間是互補(bǔ)、聯(lián)動(dòng)的。基因編輯平臺(tái)是改造細(xì)胞的工具，是細(xì)胞治療中不可或缺的。iPSC平臺(tái)可以解決細(xì)胞來(lái)源的問題。加上CAR技術(shù)平臺(tái)，三個(gè)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可以使合源生物建立涵蓋不同類型的細(xì)胞治療產(chǎn)品管線，以治療血液癌癥、實(shí)體瘤，甚至延伸到自身免疫性疾病、病毒感染等更多的疾病。”她表示。

目前CAR-T產(chǎn)品主要以自體細(xì)胞治療為主，其制備過程需要從患者體內(nèi)獲取T淋巴細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，然后注回患者體內(nèi)，這一生產(chǎn)流程不但復(fù)雜，而且耗時(shí)耗力，影響治療的可及性。另一方面，還有部分患者因在前期治療中免疫系統(tǒng)受損，其自體T細(xì)胞已不能取得良好的治療效果。

針對(duì)上述難題，合源生物正在推動(dòng)“通用型（off-the-shelf）”下一代細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)。其中，一個(gè)方向是開發(fā)“通用型”CAR-T，這種產(chǎn)品主要是通過CRISPR等基因編輯技術(shù)敲除T細(xì)胞中引起免疫排斥的基因，將其制成沒有免疫排斥的、只特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)化T細(xì)胞；另一個(gè)方向?yàn)榛谌梭w中的其它免疫細(xì)胞開發(fā)新型細(xì)胞治療產(chǎn)品，例如合源生物正在基于iPSCs平臺(tái)開發(fā)通用型NK細(xì)胞治療產(chǎn)品。

不過，呂璐璐博士也指出，“即便未來(lái)通用型CAR-T產(chǎn)品到來(lái)后，也不能完全替代自體CAR-T產(chǎn)品。兩者之間不是‘非此即彼’的替代關(guān)系，而是互補(bǔ)的作用。未來(lái)應(yīng)該會(huì)是兩種類型的細(xì)胞治療產(chǎn)品共存，以滿足不同患者的治療需求。”

與此同時(shí)，合源生物也在開發(fā)針對(duì)實(shí)體瘤的細(xì)胞治療產(chǎn)品。CAR-T治療實(shí)體瘤的挑戰(zhàn)之一在于難以進(jìn)到實(shí)體瘤細(xì)胞內(nèi)部，即便進(jìn)去后，活性也會(huì)被實(shí)體瘤內(nèi)的腫瘤微環(huán)境所抑制。合源生物正在利用因編輯技術(shù)對(duì)CAR-T細(xì)胞進(jìn)行改造，以使其可以進(jìn)入到腫瘤組織內(nèi)部并在那里長(zhǎng)期保持活性。另一方面，合源生物也在開發(fā)iPSCs來(lái)源的CAR-M（巨噬細(xì)胞）療法。巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞的一種，它不僅可以進(jìn)到實(shí)體瘤組織里面，而且具有一定的殺傷功能。因此，CAR-M療法也具有治療實(shí)體瘤的潛力。

未來(lái)可期

回顧過往，呂璐璐博士感嘆“萬(wàn)事開頭難”。她指出：“在中國(guó)，免疫細(xì)胞創(chuàng)新藥是個(gè)新領(lǐng)域，可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)并不多。在過去的三年間，團(tuán)隊(duì)成員基本是‘摸著石頭過河’，尤其是科研攻關(guān)團(tuán)隊(duì)，咬牙攻克一個(gè)又一個(gè)難關(guān)，一步一步把我們的整個(gè)核心能力和體系建立了起來(lái)。”

過去三年的發(fā)展是合源生物的一個(gè)起點(diǎn)，而未來(lái)則充滿著更多的期待和愿景。呂璐璐博士預(yù)期，在接下來(lái)的三年里，合源生物有望迎來(lái)多項(xiàng)里程碑事件，其中包括首款產(chǎn)品的上市，以及更多管線產(chǎn)品不斷進(jìn)入臨床階段。而第三個(gè)3年，合源生物希望可以借助已經(jīng)建立的三個(gè)前沿技術(shù)平臺(tái)，打造出更多的創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品，成長(zhǎng)為一家全球性的生物制藥企業(yè)。

“我認(rèn)為，未來(lái)在細(xì)胞基因治療領(lǐng)域，中國(guó)企業(yè)的全球化會(huì)逐步成為一種新常態(tài)，這也是合源生物的定位。從2021年年底開始，我們將會(huì)有一系列的產(chǎn)品在中美同步申報(bào)，逐步將我們的創(chuàng)新產(chǎn)品推向全球。”

呂璐璐博士相信，雖然前路崎嶇且漫長(zhǎng)，但合源生物有著無(wú)限的勇氣和信心，最終將這些創(chuàng)新療法帶給全球患者。正如她一直信仰的那句老話：“道阻且長(zhǎng)，行則將至，行而不輟，未來(lái)可期。”