導(dǎo)讀

近年來(lái)，嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法逐漸成為急性B淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）領(lǐng)域的重要治療手段，2023年中國(guó)首款針對(duì)B-ALL的CAR-T產(chǎn)品獲批上市，標(biāo)志著中國(guó)在自主研發(fā)商業(yè)化CAR-T的征途上邁出了重要的一步。然而，CAR-T療法為廣大患者帶來(lái)治療希望的同時(shí)，在實(shí)際應(yīng)用中仍面臨諸多挑戰(zhàn)，亟需引起臨床廣泛重視。

凜冬將至，盛會(huì)如期。2024年11月17日，首場(chǎng)“源自最強(qiáng)IN——患者篩選篇”直播訪談在天津圓滿舉行，特邀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）王建祥教授擔(dān)任主席，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）王迎教授、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所）姜爾烈教授、天津市腫瘤醫(yī)院王亞非教授共同擔(dān)任參會(huì)嘉賓，就CAR-T療法在B-ALL領(lǐng)域的研究進(jìn)展及熱點(diǎn)問(wèn)題展開深入探討，共促B-ALL細(xì)胞治療領(lǐng)域蓬勃發(fā)展。

開場(chǎng)致辭

直播在王迎教授的主持下拉開帷幕，王建祥教授發(fā)表精彩致辭。近年來(lái)血液腫瘤研究者們一直致力于研究克服免疫逃逸，恢復(fù)免疫功能的治療手段，CAR-T療法應(yīng)運(yùn)而生，并取得突破性進(jìn)展。本次學(xué)習(xí)圍繞CAR-T治療急性B淋巴細(xì)胞白血病患者全程管理過(guò)程中的患者篩選階段的一些熱點(diǎn)問(wèn)題，希望和線上線下的專家同道們一起交流和探討，力圖通過(guò)這種交流幫助大家一起在細(xì)胞治療領(lǐng)域健康發(fā)展成長(zhǎng)，以便更好地服務(wù)于患者。

王迎教授就CAR-T細(xì)胞治療R/R B-ALL的全流程管理，從高危細(xì)胞遺傳學(xué)、早線治療、髓外病變、前期同靶點(diǎn)治療及高腫瘤負(fù)荷展開精彩講解，全面闡述哪些患者更可能從CAR-T細(xì)胞治療中獲益，以及進(jìn)一步提升CAR-T細(xì)胞治療的療效。R/R B-ALL患者往往經(jīng)歷多線治療，并且可能伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征及髓外復(fù)發(fā)，整體預(yù)后較差。納基奧侖賽注冊(cè)臨床研究中，可使伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的R/R B-ALL患者實(shí)現(xiàn)高的完全緩解率。

從理論基礎(chǔ)上講患者接受CAR-T治療越早，臨床獲益也就越顯著。ZUMA-3（4年生存結(jié)果更新）結(jié)果以及BREXU-CEL真實(shí)世界研究都顯示越早接受CAR-T細(xì)胞治療，療效更優(yōu)和安全性更佳；FELIX注冊(cè)臨床研究也提示針對(duì)MRD+B-ALL患者，接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療可以獲得100%MRD的轉(zhuǎn)陰率。另外國(guó)內(nèi)的多個(gè)回顧性研究也驗(yàn)證了對(duì)于化療難治的MRD+B-ALL治療后， CAR-T細(xì)胞治療可以獲得較高的MRD轉(zhuǎn)陰率。

針對(duì)髓外病變，CAR-T細(xì)胞治療也取得了顯著的療效。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)CD19 CAR-T治療48例伴CNSL的B-ALL的回顧性臨床研究顯示：BM的客觀緩解率（ORR）為87.5%，CNSL的緩解率亦高達(dá)85.4%。相較于BM，CNS的緩解療效更持久（BM和CNS的1年累積復(fù)發(fā)率分別為31.1%和11.3% P=0.04）。且神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率以低級(jí)別為主，高級(jí)別CRS和NE的發(fā)生率與其他報(bào)道的發(fā)生率相當(dāng)；CAR-T治療對(duì)非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的髓外病變（Non-CNS EMD）的方面也是有效的，納基奧侖賽注射液在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院的開展的IIT研究顯示7例兒童孤立睪丸復(fù)發(fā)B-ALL患者，均獲得完全緩解（7/7，100%）。

王迎教授提示，先前接受Blina治療與患者接受CAR-T后出現(xiàn)MRD陰性緩解率降低及CD19陰性復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高顯著相關(guān)。另外CAR-T療效與抗原表達(dá)相關(guān)：既往BiTE治療無(wú)效的患者使用CAR-T預(yù)后更差；接受BiTE治療，回輸前CD19-dim或部分表達(dá)比例高的患者，使用CAR-T治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的比例較高。

王建祥教授指出，關(guān)于CAR-T細(xì)胞治療是否可以克服高危細(xì)胞遺傳學(xué)的不良預(yù)后。一方面從短期緩解率這個(gè)角度去看，針對(duì)目前常見的一些高危基因突變，例如MLL重排，Ph+,TP53突變，IKZF1缺失/突變，CAR-T細(xì)胞治療可以獲得較高的緩解率。另一方面，從長(zhǎng)期療效方面來(lái)看，伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)的R/R B-ALL患者，特別是攜帶有TP53突變的患者，仍有比較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但CAR-T細(xì)胞治療相較其他傳統(tǒng)的治療手段，仍具有明顯的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)。

姜爾烈教授指出對(duì)于一些容易產(chǎn)生免疫逃逸的高危患者，比如TP53突變、MLL重排，CAR-T細(xì)胞治療緩解后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可橋接異基因造血干細(xì)胞移植。但傳統(tǒng)的異基因造血干細(xì)胞移植治療B-ALL患者，仍有20%左右會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)。自體造血干細(xì)胞移植和異基因移植的預(yù)處理強(qiáng)度相當(dāng)，且無(wú)GVHD，移植相關(guān)死亡率也低。auto-HSCT的強(qiáng)化療聯(lián)合CAR-T免疫治療有望為高危R/R B-ALL患者帶來(lái)更高質(zhì)量的長(zhǎng)期生存。我們中心目前正在開展2項(xiàng)CAR-T細(xì)胞聯(lián)合自體移植治療高危B-ALL患者的臨床研究。一是針對(duì)高危B-ALL患者，經(jīng)過(guò)2~3個(gè)周期誘導(dǎo)鞏固治療達(dá)到MRD陰性緩解后，采集制備CAR-T細(xì)胞。自體移植后回輸CAR-T細(xì)胞進(jìn)行鞏固治療；二是針對(duì)持續(xù)MRD陽(yáng)性的B-ALL患者，通過(guò)CAR-T細(xì)胞清除MRD后橋接自體造血干細(xì)胞移植，然后再次回輸CAR-T細(xì)胞進(jìn)行鞏固治療。CAR-T和自體移植聯(lián)合治療B-ALL患者，可使自體移植的復(fù)發(fā)率降至20%以下，未來(lái)有望超越異基因干細(xì)胞移植的療效。

王亞非教授表示，在國(guó)內(nèi)上市的六款CAR-T產(chǎn)品中，淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的CAR-T療法已經(jīng)實(shí)現(xiàn)治療線數(shù)的前移，而B-ALL患者疾病惡性程度更高，預(yù)后差，更值得早期接受更強(qiáng)效的治療方法；費(fèi)用方面，目前CAR-T費(fèi)用已經(jīng)接近異基因移植，客觀上提供了CAR-T前移的可能；和現(xiàn)有一線治療相比，對(duì)于不能接受異基因移植患者，CAR-T比傳統(tǒng)化療可以獲得更好的療效；移植前持續(xù)MRD陽(yáng)性的患者，或異基因移植后持續(xù)MRD+或MRD由陰轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者，CAR-T細(xì)胞治療早期介入可以大大提高異基因移植帶來(lái)的遠(yuǎn)期療效。CAR-T對(duì)于一部分特定患者有可能取代異基因移植的地位。但是這些都需要一些RCT的數(shù)據(jù)支撐。

王迎教授指CAR-T療法為髓外復(fù)發(fā)的B-ALL患者患者帶來(lái)了治療的福音。孤立睪丸復(fù)發(fā)的B-ALL患者經(jīng)CAR-T治療后，有很大的治愈的概率。CNS復(fù)發(fā)的患者在細(xì)胞治療時(shí)代也能有很多手段得到緩解。髓外復(fù)發(fā)，需要根據(jù)患者實(shí)際情況，在短期緩解方面都不會(huì)有太多困難，但是在長(zhǎng)期生存方面有些需要結(jié)合多種治療手段。

線上問(wèn)答

王迎教授解答了高腫瘤負(fù)荷B-ALL患者的治療優(yōu)化策略，表示CD22 ADC和CD19 CAR-T的聯(lián)合方案及化療均可為高腫瘤負(fù)荷患者帶來(lái)有效緩解。王建祥教授則對(duì)可能從CAR-T治療中有明顯獲益的B-ALL患者類型作出解答，指出高腫瘤負(fù)荷患者、伴有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征患者如TP53突變、MRD陽(yáng)性患者及未達(dá)MRD陰性深度緩解的患者均可從CAR-T治療中實(shí)現(xiàn)全面獲益。

會(huì)議總結(jié)

在濃厚的學(xué)術(shù)氛圍中，王建祥教授對(duì)首場(chǎng)源自最強(qiáng)IN——患者篩選篇的專題內(nèi)容作出總結(jié)。本次直播訪談就CAR-T療法在B-ALL患者中的研究進(jìn)展及熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行了深入探討，相信每一位血液工作者都將在今后的臨床實(shí)踐及日常學(xué)習(xí)中不斷加深對(duì)CAR-T良好療效及安全性的認(rèn)知。在后續(xù)的源自最強(qiáng)IN系列節(jié)目中，我們將圍繞CAR-T在B-ALL患者治療中的全程管理進(jìn)行深入解讀，以進(jìn)一步提升B-ALL患者的CAR-T治療獲益，也期待未來(lái)CAR-T療法在我國(guó)B-ALL領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為廣大患者帶來(lái)治療福祉。

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