亮點提要

赫基侖賽注射液是中國全自主創新的靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，擁有全球獨特的CD19 scFv（HI19a）結構和國際領先的生產制造工藝，在治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血?。?/span>r/r B-ALL）關鍵性臨床研究中展示出持久的高緩解率和顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性：

1、持久的高緩解率 ：總體緩解率（ORR）達82.1%，中位隨訪9.3個月時，中位緩解持續時間（DOR）尚未達到。在3個月時仍緩解的患者中，1年時預計有80%患者在持續緩解中。無論是否后續接受造血干細胞移植，均能表現出持續緩解和長期生存獲益。

2、顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性：3級及以上細胞因子風暴（CRS）發生率為10.3%；3級及以上免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）發生率為7.7%，無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發生。

3、持久的高緩解率和安全性明顯優于現有治療手段，是治療成人r/r B-ALL 的重大突破。

北京時間2022年12月12日，在第64屆美國血液學會（ASH）年會上，合源生物科技（天津）有限公司（以下簡稱：合源生物）首次向全球公布赫基侖賽注射液（擬定）（CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）用于治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血?。?/span>r/r B-ALL）關鍵性臨床研究數據，由中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王迎教授以口頭報告的形式進行大會匯報。

中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王迎教授ASH年會報告現場

Oral Presentation （#0660）：

Sustained Remission and Decreased Severity of CAR T-Cell Related Adverse Events: A Pivotal Study Report of CNCT19 (inaticabtagene autoleucel) Treatment in Adult Patients with Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia (R/R B-Cell ALL) in China

研究設計

該項研究是一項單臂、開放、多中心的關鍵性注冊臨床研究，由中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）王建祥教授擔任主要研究者，在全國10家臨床中心開展，主要評估赫基侖賽注射液用于治療成人r/r B-ALL患者的有效性和安全性。入組患者在清淋（環磷酰胺聯合氟達拉濱）預處理后接受赫基侖賽細胞注射液單次輸注，目標劑量為0.5×108（±20%）CAR-T陽性細胞。主要研究終點為經獨立評審委員會（IRC）評估的赫基侖賽回輸后3個月時的總體緩解率（ORR），包括完全緩解（CR）和血細胞不完全恢復的完全緩解（CRi）。次要研究終點包括3個月內總體緩解率（ORR）、微小殘留病陰性率(MRD-)、緩解持續時間（DOR）、無復發生存期（RFS）、和總生存期（OS）。

入組患者基線特征

截至2022年9月27日，39例成人r/r B-ALL患者接受了赫基侖賽注射液回輸，細胞產品制備成功率100%，入組患者包含多項預后不良特征：

· 難治患者比例高：32例（82.1%）患者為難治B-ALL患者，29例（74.3%）患者既往接受過≥2線抗B-ALL的標準治療，7例（17.9%）患者既往接受過造血干細胞移植。

· 腫瘤負荷高： 24例（61.5%）患者骨髓原始幼稚淋巴細胞比例>50%，13例（33.3%）患者骨髓原始幼稚比例>75%。

· 攜帶與ALL預后不良密切相關的異?；颍?/span>25例（64.1%）患者攜帶至少一種與ALL預后不良密切相關的基因異常，包括BCR-ABL融合基因陽性、TP53缺失、MLL重排、IKZF1基因缺失、E2A-PBX1融合基因陽性等。

研究結果

赫基侖賽注射液在治療成人復發或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血?。?/span>r/r B-ALL）關鍵性臨床研究中顯示出：

總體緩解率高且達深度緩解：

· 3個月內的總體緩解率（ORR）高：在39例接受赫基侖賽注射液回輸的患者中，有32例患者達到緩解，3個月內的ORR為82.1%（95%CI：66.47, 92.46）。

· 3個月時的總體緩解率（ORR）高：在39例接受赫基侖賽注射液回輸的患者中，經IRC評估有25例患者達到緩解，3個月時的ORR為64.1%（95%CI：47.18, 78.80）。

· CR（完全緩解）率高：32例3個月內獲得ORR的患者中，26例為CR, CR率達66.7%（26/39）。25例3個月時獲得ORR的患者中，20例為CR，CR率達51.3%（20/39）。

· MRD陰性率高：3個月時和3個月內達CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92.0%和100%。

表1：有效性數據總結

緩解持久穩定，長期生存獲益：

接受赫基侖賽注射液治療后，達到緩解（CR/CRi）的患者，顯示出可獲得持久的緩解（DOR），延長的無復發生存期（RFS）和總生存期（OS）。對于回輸后3個月時仍處于CR/CRi的患者（N=25），其DOR、RFS和OS顯示出進一步延長趨勢。后續是否接受移植對于DOR、RFS和OS無明顯影響，即患者后續無論是否接受移植，均能表現出持續緩解和長期生存獲益。

緩解持續時間（DOR）：

· 中位隨訪9.3個月（1.6-19.0個月），中位DOR未達到，預計12個月DOR率為66.7%，3個月時達到CR/CRi患者中12個月DOR率達80%；

· 至數據截止日，在無后續造血干細胞移植的情況下，最長持續緩解時間已超過18個月，患者仍處于持續緩解中，并且在體內可檢測到赫基侖賽細胞長期存續。

圖1：DOR泳池圖

無復發生存期（RFS）與總生存期（OS）:

· 中位隨訪8.0個月（1.2-19.0個月），中位RFS和OS均未達到；

· 3個月內達到CR/CRi患者中（N=32），預計12個月RFS率和OS率分別達64.4%和72.0%；

· 3個月時達到CR/CRi患者中（N=25），預計12個月RFS率和OS率分別為80.0%和85.6%。

圖2：RFS KM生存曲線

圖3：OS KM生存曲線

安全性優異，展現出顯著降低的CAR-T治療相關毒性嚴重性

· 在39例受試者中，33例（84.6%）受試者發生細胞因子釋放綜合征（CRS），大部分為1~2級CRS，僅4例（10.3%）受試者為3級及以上CRS；

· 在39例受試者中，4例（10.3%）受試者發生免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS），僅3例（7.7%）受試者發生3級及以上ICANS；

· 所有≥3級CRS和ICANS均得到緩解，無CRS/ICANS相關死亡事件發生；

· 無非預期靶向CD19 CAR-T治療導致的不良事件發生。

白血病是最常見的血液腫瘤之一，中國白血病發病率約為每年6.21/10萬[1]，美國白血病年發病率約為12.9/10萬[2]。急性淋巴細胞白血?。?/span>ALL）約占所有白血病的15%，其中B淋巴細胞型-ALL（B-ALL）約占ALL的75%。成人B-ALL患者較兒童B-ALL患者整體生存更差。成人B-ALL初治后復發率高，約60%的患者最終會進展到r/r B-ALL。成人r/r B-ALL患者預后極差，嚴重危及生命，臨床缺乏有效治療手段，生存期僅2-6個月，中國患者近30年生存無顯著改善，存在巨大的未被滿足的臨床需求，急需新的有效治療延長患者的生存和提高患者生活質量。國內尚未有治療成人r/r B-ALL的CAR-T產品獲批上市。

[1] Cancer incidence and mortality in China, 2016

[2] https://seer.cancer.gov/statfacts/html/leuks.html

赫基侖賽注射液的主要研究者、中國醫學科學院血液病醫院（中國醫學科學院血液學研究所）副所院長、國家血液系統疾病臨床醫學研究中心主任王建祥教授表示：

“赫基侖賽注射液在治療成人r/r B-ALL患者的關鍵性臨床研究數據令人振奮，顯示出高緩解率、深度緩解且持久穩定、并為患者帶來長期生存獲益，展現了顯著的臨床價值，將改寫中國成人r/r B-ALL患者治療現狀。我們期待赫基侖賽注射液的早日獲批上市，以滿足中國乃至全球r/r B-ALL巨大未被滿足的臨床需求。同時，再次感謝赫基侖賽細胞注射液研發團隊、臨床研究者團隊、尤其是受試患者為之付出的努力！”

合源生物首席執行官CEO呂璐璐博士表示：

“赫基侖賽注射液在已開展的r/r B-ALL 的臨床研究中已治療了超過100例中國患者，這也是迄今最大規模的中國患者人群CD19 CAR-T臨床安全性和有效性數據積累。在成人r/r B-ALL關鍵性臨床研究達到主要終點的基礎上，我們也已啟動了兒童及青少年人群的注冊臨床研究，以實現赫基侖賽注射液在急性淋巴細胞白血病領域的全面領先布局。同時，我們也在積極推動源自中國的CD19 CAR-T走向全球，赫基侖賽注射液已獲得美國FDA治療急性淋巴細胞白血病的孤兒藥資格認定，即將向FDA提交IND申請，期待為中國和全球患者帶去更多治療選擇和希望！”

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關于合源生物

合源生物創立于2018年6月，是細胞與基因創新技術驅動的新一代生物醫藥企業，深度合作國家一流院所與臨床研究中心，構建以CAR技術平臺、iPSCs技術平臺以及基因編輯技術平臺等為核心的國際化新藥研發創新體系，專注于免疫細胞治療等創新型藥物研發和商業化，致力于打造業界領先的細胞治療藥物研發、臨床轉化與商業化平臺。 

公司首個核心產品赫基侖賽注射液（擬定）（CNCT19細胞注射液，Inaticabtagene Autoleucel）是具有自主知識產權的靶向CD19的CAR-T細胞治療產品，于2019年11月29日獲得國家藥品監督管理局兩項新藥臨床試驗許可，分別為治療復發或難治性急性淋巴細胞白血病的臨床試驗（受理號：CXSL1800106）和治療復發或難治性侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗（受理號：CXSL1800107）。兩項臨床試驗均率先進入注冊臨床II期階段，并獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心“突破性治療藥物”認定和美國FDA孤兒藥資格認定（Orphan Drug Designation, ODD），有望成為首個上市的自主知識產權靶向CD19 CAR-T產品。赫基侖賽注射液的第三個拓展適應癥已于2022年8月19日獲得國家藥品監督管理局藥品審評中心的臨床試驗默示許可，用于治療兒童及青少年（3-18周歲）r/r B-ALL患者。

公司堅持以滿足臨床需求為導向，通過嚴格的細胞治療產品生產和質量體系，為患者打造安全、高效、可及的免疫細胞治療產品，持續打造極具擴展性的具有國際競爭力的創新管線，覆蓋血液腫瘤、實體腫瘤及自身免疫性疾病等非腫瘤疾病領域。此外，公司具有世界一流研發技術平臺，工藝開發平臺，質量控制體系以及商業化生產基地。公司擁有多項發明專利，入選國家科技部國家重點研發計劃項目即“科技助力經濟2020重點專項項目”。